Resumen

El envejecimiento continuo de la población, como consecuencia del aumento en la expectativa de vida, ha sido asociado con un aumento en la incidencia de enfermedades crónicas tales como diabetes, cáncer, desórdenes cardíacos y neurológicos entre los cuales la Enfermedad de Alzheimer (EA) es el más común, representando del 50% al 70% de todos los casos de demencias. La genética de la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío es compleja debido a la naturaleza heterogénea de este trastorno. Entre los factores de riesgo más importantes para la EA se encuentran genes que se expresan en vías metabólicas relacionadas con el sistema nervioso. Aunque el gen APOE, y, específicamente su variante APOE*4 representa el factor de riesgo genético más fuerte para la EA, los estudios genético moleculares han identificado más de 30 loci adicionales, donde cada uno aporta un efecto relativamente pequeño. Los loci conocidos asociados con EA explican solo alrededor del 30% de la variación génica, por lo tanto, gran parte de esta gama de variantes genéticas permanece sin identificación y sin explicación. Con el objetivo de caracterizar genes asociados a susceptibilidad de Enfermedad de Alzheimer (forma esporádica) y alteración metabólica, este capítulo se basó en el estudio de variantes patogénicas con carga mutacional de impacto proteico, halladas en los genes de pacientes con Alzheimer. El APOE como gen crucial fue analizado junto a otras moléculas donde fue validado su efecto como biomarcadores potenciales en el diagnóstico de Alzheimer para población colombiana. En total fueron secuenciados 14 exomas (10 de pacientes con EA y 4 controles – personas sin diagnóstico de EA). Los 10 pacientes fueron caracterizados previamente para el gen APOE a objeto de asegurar la presencia de la variante APOE4 al menos en heterocigosis. Fueron clasificados 537 genes con variación patogénica, de los cuales 150 fueron representados en los exomas de pacientes estudiados. Los diferentes métodos de enriquecimiento bioinformático como el ClinVar (Variantes Clínicamente Relevantes) y la base de datos funcional KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes), determinaron que vías o procesos importantes relacionados al desarrollo o progresión de Alzheimer, podrían estar involucrados con estos genes. Al caracterizar estas biomoléculas se obtuvo conocimiento sobre las funciones etiológicas en la enfermedad. La presencia de múltiples genes activos en cerebro, sangre y demás tejidos, puede proporcionar la explicación mediante la cual la acumulación de amiloide-β desencadena la etiología patológica. Todos estos análisis permitieron identificar regiones de susceptibilidad genética asociada a marcadores metabólicos en la población con enfermedad de Alzheimer y también, que no se halla un solo gen responsable de la aparición de Alzheimer, sino de grupos de genes que inciden en múltiples vías que al final desencadenan la patología.