Biomarcadores de respuesta al tratamiento con antimoniales y mecanismos moleculares que controlan la supervivencia intracelular de Leishmania en macrófagos humanos

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dc.contributor.advisorGómez, María Adelaida
dc.contributor.authorVargas González, Deninson Alejandro
dc.date.accessioned2020-04-14T17:39:27Z
dc.date.available2020-04-14T17:39:27Z
dc.date.issued2018
dc.description.abstractEl control de la leishmaniasis cutánea (LC) para las Américas recae principalmente en el tratamiento antimonial. Sin embargo, la evaluación de la respuesta terapéutica presenta grandes limitantes, pues esta se determina hasta 6 meses después de haber iniciado el tratamiento, como un parámetro netamente clínico. Sumado esto a los reportes de falla terapéutica que oscilan entre un 20-30% para nuestra región y la alta toxicidad de la droga, colocan de manifiesto la necesidad de contar con biomarcadores de respuesta que permitan optimizar el seguimiento y el tratamiento de los pacientes con LC. Considerando lo anterior, este estudio se enfocó, desde la perspectiva del hospedero, en la identificación de biomarcadores de respuesta terapéutica en una cohorte retrospectiva de pacientes con LC que curaron y fallaron al tratamiento antimonial. Como estrategia experimental para la identificación de biomarcadores de respuesta terapéutica se optó por el uso de herramientas -ómicas¿ como la transcriptómica y la metabolómica, para identificar aquellos perfiles de expresión génica y metabólicos relacionados con la cura o la falla al tratamiento antimonial. Los perfiles transcriptómicos realizados en macrófagos primarios obtenidos de los pacientes que curaron y fallaron (n= 3/grupo), permitieron evidenciar una respuesta diferencial frente a la infección y la adición del antimonio. Los macrófagos obtenidos de los pacientes que curaron mostraron perfiles de expresión génica relacionados con una respuesta pro-inflamatoria mediada principalmente por los interferones tipo I. Por el contrario, los macrófagos obtenidos de los pacientes que fallaron mostraron una respuesta de cicatrización de heridas mediada principalmente por la vía de señalización del TGF-ß. Adicionalmente, las metalotioneínas, única categoría de ontología génica significativamente inhibida en los macrófagos obtenidos de los pacientes que fallaron, se validaron funcionalmente in-vitro como potencialmente a través de la unión del antimonio y su transporte al fagolisosoma favoreciendo la eliminación del parásito a nivel intracelular. Por otro lado, los perfiles metabólicos realizados en muestras de plasma tomadas pre y post-tratamiento, de los pacientes con LC que curaron y fallaron (n=39), permitieron postular 4 metabolitos como potenciales biomarcadores tanto predictores como pronósticos de respuesta terapéutica, la alantoína, la taurina, la N-acetilglutamina y el piruvato (AUC > 0.7, para todos). Adicionalmente, la alantoína mostró un efecto potenciador de la actividad leishmanicida del antimonio, evaluado en células mononucleares de sangre periférica de pacientes in-vitro, resaltando su potencial uso en co-terapias con el antimonio. Finalmente, este estudio sienta las bases para futuros estudios de validación de biomarcadores de respuesta terapéutica en el contexto de la LC y muestra como el uso de las metodologías -ómicas¿ en enfermedades olvidadas permiten avanzar en el entendimiento de la enfermedad y el tratamiento.spa
dc.description.degreelevelDoctoradospa
dc.description.degreenameDOCTOR(A) EN CIENCIAS BIOMÉDICASspa
dc.format.extent1 recurso en linea (137 páginas)spa
dc.format.mimetypeapplication/pdfspa
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/10893/14913
dc.language.isospaspa
dc.publisherUniversidad de Vallespa
dc.publisher.facultyFACULTAD DE SALUDspa
dc.publisher.placeColombiaspa
dc.publisher.programDOCTORADO EN CIENCIAS BIOMÉDICASspa
dc.rights.accessrightsinfo:eu-repo/semantics/openAccessspa
dc.subject.decsLeishmaniasis cutanea
dc.subject.decsBiomarcadores
dc.subject.decsEfectos terapeuticos
dc.subject.decsEnfermedades endemicas
dc.titleBiomarcadores de respuesta al tratamiento con antimoniales y mecanismos moleculares que controlan la supervivencia intracelular de Leishmania en macrófagos humanosspa
dc.typeTrabajo de grado - Doctoradospa
dc.type.coarhttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06spa
dc.type.contentTextspa
dc.type.driverinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisspa
dc.type.redcolhttps://purl.org/redcol/resource_type/TDspa
dc.type.versioninfo:eu-repo/semantics/publishedVersionspa
dspace.entity.typePublication
oaire.accessrightshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2spa
oaire.versionhttp://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85spa
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