Análisis transcriptómico y neurocognitivo de pacientes con enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson de la ciudad de Cali, Colombia
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Resumen en español
Introducción: La Enfermedad de Alzheimer (EA) y la Enfermedad de Parkinson (EP) son trastornos neurodegenerativos con alteraciones moleculares convergentes, como la acumulación de proteínas mal plegadas, neuroinflamación y disfunción sináptica. Existe una brecha de conocimiento en poblaciones genéticamente diversas, como la latinoamericana. Este estudio se realizó en Cali, Colombia, una población con alta heterogeneidad genética y psicosocial, con el objetivo de generar una comprensión más contextualizada de estas patologías. Objetivo: Identificar genes diferencialmente expresados (DEGs) en sangre periférica asociados a alteraciones neurocognitivas en pacientes con EA y EP, integrando perfiles clínicos, transcriptómicos y de ancestría genética. Materiales y Métodos: Se reclutaron dos cohortes: EA (n=14 pacientes, n=28 controles) y EP (n=12 pacientes, n=24 controles). A todos los participantes se les realizó una evaluación neuropsicológica, funcional y clínica. La expresión génica se analizó mediante secuenciación de ARN (RNA-Seq) en la plataforma Illumina NovaSeq 6000. El análisis bioinformático incluyó la identificación de DEGs con DESeq2, análisis de enriquecimiento funcional y teoría de redes de co-expresión. La ancestría genética se determinó utilizando marcadores informativos de ancestría (AIMs) y se estimaron las proporciones triétnicas (europea, africana, amerindia) mediante Análisis de Componentes Principales (PCA). La integración de datos clínicos y transcriptómicos se realizó mediante modelos de regresión multivariante Sparse Partial Least Squares (sPLS). Resultados: En la cohorte de EA se identificaron 399 DEGs (378 sobreexpresados, 21 subexpresados), incluidos genes relevantes como MMP2 y TUBB3, enriquecidos en vías de guía axonal, respuesta inmune y señalización MAPK. El modelo sPLS identificó 40 genes con alto valor predictivo. En la cohorte de EP, se destacaron genes como CAVIN1, CCN1, ID1, TUBB3 y MMP2, asociados a señalización de GTPasas y respuesta al estrés. El modelo sPLS para EP arrojó 10 genes discriminativos. El análisis multivariado mostró asociaciones significativas entre los perfiles de expresión génica y el deterioro cognitivo en ambas cohortes. El análisis de ancestría reveló una composición triétnica en ambos grupos, con predominio europeo. La cohorte de EA mostró mayor dispersión genética, mientras que la EP fue más homogénea, sugiriendo una posible influencia de la ancestría en los perfiles moleculares observados. Conclusión: Este estudio pionero demuestra la utilidad de integrar datos multi-ómicos y de ancestría en una población subrepresentada para caracterizar la EA y la EP. Aunque exploratorio, identifica firmas transcriptómicas específicas asociadas al deterioro cognitivo y plantea el potencial impacto de la heterogeneidad genética ancestral en la fisiopatología de estas enfermedades. Los hallazgos sientan las bases para futuras investigaciones con mayor poder estadístico y diseño longitudinal, orientadas hacia la medicina de precisión en contextos de diversidad latinoamericana.
Resumen en inglés
Introduction: Alzheimer's Disease (AD) and Parkinson's Disease (PD) are neurodegenerative disorders with convergent molecular alterations, such as the accumulation of misfolded proteins, neuroinflammation, and synaptic dysfunction. A knowledge gap exists in genetically diverse populations, such as those in Latin America. This study was conducted in Cali, Colombia—a population with high genetic and psychosocial heterogeneity—aiming to generate a more contextualized understanding of these pathologies. Objective: To identify differentially expressed genes (DEGs) in peripheral blood associated with neurocognitive alterations in patients with AD and PD by integrating clinical, transcriptomic, and genetic ancestry profiles. Materials and Methods: Two cohorts were recruited: AD (n=14 patients, n=28 controls) and PD (n=12 patients, n=24 controls). All participants underwent neuropsychological, functional, and clinical assessments. Gene expression was analyzed using RNA sequencing (RNA-Seq) on the Illumina NovaSeq 6000 platform. Bioinformatic analysis included DEG identification with DESeq2, functional enrichment analysis, and gene co-expression network theory. Genetic ancestry was determined using Ancestry Informative Markers (AIMs), and tri-ethnic proportions (European, African, Amerindian) were estimated via Principal Component Analysis (PCA). Integration of clinical and transcriptomic data was performed using Sparse Partial Least Squares (sPLS) regression models. Results: In the AD cohort, 399 DEGs were identified (378 up-regulated, 21 down-regulated), including relevant genes such as MMP2 and TUBB3, enriched in pathways of axonal guidance, immune response, and MAPK signaling. The sPLS model identified 40 genes with high predictive value. In the PD cohort, genes such as CAVIN1, CCN1, ID1, TUBB3, and MMP2 were highlighted, associated with GTPase signaling and stress response. The sPLS model for PD yielded 10 discriminatory genes. Multivariate analysis showed significant associations between gene expression profiles and cognitive impairment in both cohorts. Ancestry analysis revealed a tri-ethnic composition in both groups, with a European predominance. The AD cohort exhibited greater genetic dispersion, while the PD cohort was more homogeneous, suggesting a potential influence of ancestry on the observed molecular profiles. Conclusion: This pioneering study demonstrates the utility of integrating multi-omic and ancestry data in an underrepresented population to characterize AD and PD. Although exploratory, it identifies specific transcriptomic signatures associated with cognitive impairment and raises the potential impact of ancestral genetic heterogeneity on the pathophysiology of these diseases. The findings lay the groundwork for future research with greater statistical power and longitudinal design, oriented towards precision medicine in Latin American diversity contexts.