Resumen en español

La mucopolisacaridosis tipo IVA (MPS IVA), también conocida como síndrome de Morquio A, es un trastorno genético autosómico recesivo causado por variantes genéticas patogénicas en el gen GALNS. Este gen codifica la enzima N-acetilgalactosamina-6-sulfatasa, cuya deficiencia lleva a la acumulación de glicosaminoglicanos, principalmente en cartílagos y huesos, causando anomalías esqueléticas severas y otras manifestaciones clínicas. En Colombia, la mutación p.G301C ha mostrado una frecuencia una frecuencia más alta de lo esperado para esta población, lo que sugiere la posibilidad de un efecto fundador. El objetivo principal de este estudio fue evaluar la existencia de un efecto fundador para la variante p.G301C en el gen GALNS en los pacientes colombianos MPS IVA. Esto se abordó a través de tres objetivos específicos: (1) caracterizar clínica y molecularmente a los pacientes colombianos con MPS IVA; (2) analizar los haplotipos del gen GALNS en pacientes y controles para establecer la estructura haplotípica de la variante p.G301C; y (3) estimar la ancestría global y local de estos individuos. El estudio caracterizó clínica y molecularmente a pacientes colombianos con MPS IVA, encontrando que el 71% de los alelos evaluados correspondieron a la mutación p.G301C, asociada a fenotipos clínicos severos. También se caracterizó el efecto funcional de la mutación intrónica c.121-11G>C y se describió por primera vez la variante p.F216Sfs*3, ampliando el espectro mutacional del gen GALNS. El análisis de haplotipos identificó un bloque conservado de 68.9 Mb asociado a p.G301C, cuya edad se estimó en 1535 años, confirmando un efecto fundador y situando el origen de la mutación en un contexto prehispánico. Por último, el análisis de ancestría global reveló una composición genética mixta, con predominio de ancestría amerindia, reforzando el origen ancestral de la variante. Este estudio contribuyó significativamente al entendimiento de la distribución y el origen de la mutación p.G301C en el gen GALNS en Colombia. Además, este hallazgo sentó las bases para futuros estudios en genética, incluyendo la investigación de variantes asociadas con enfermedades genéticas raras en poblaciones subrepresentadas.